可以说程普把自己的一切都赌在孙策的身上，经历过第一任君主去世的程普，自然是比任何人都清楚那种希望所破灭的痛苦。凭借程普的勇武和毅力，一路顺利保护和扶持着孙策，展开了江东霸业。
从攻庐江，拔之，还俱东渡。策到横江、当利，破张英、于麋等。转下秣陵、湖孰、句容、曲阿，普皆有功，增兵二千，骑五十匹。进破乌程、石木、波门、陵传、余杭，普功为多。策入会稽，以普为吴郡都尉，治钱唐。后徙丹扬都尉，居石城。复讨宣城、泾、安吴、陵阳、春谷诸贼，皆破之。后拜荡寇中郎将，领零陵太守，从讨刘勋于寻阳，进攻黄祖于沙羡，还镇石城。
在跟随孙策之后，可以看出，程普在辅佐孙策打江东，是付出了多少的心血和努力。凭借这一些，程普可以称之为江东的第一名将，但是周瑜却在此时出现了，周瑜的出现对孙家大军来说，当然是一件好事。只不过周瑜凭借自身的才华本领，以及和孙策的结拜关系，很快便坐上了江东第二把交椅的位置上。可以说周瑜的出道虽然晚了一些，但是却很快转正，坐上江东主要位置，甚至将程普的光辉给淹没。
而江东上下，甚至是孙策口中，也都时常称赞着周瑜的才能，以及很少有人在提及程普的光辉。当时的处境虽然一直平衡，但是很少为妙，程普称之为吴国第一大将，这一点是毋庸置疑。但是对孙策来说，却不是第一信任，第一信任是在周瑜。
身为江东老将的程普，对此事当然心存不满，可是为了江东的大举，程普并没有与周瑜做对，两人之间的关系一直很是微妙。其实在这之间，很多人对于程普的嫉妒有着不满，认为程普不该妒忌周瑜的地位飞升。但是换个角度来说，程普的举动也是人之常情，或者在程普身上来说，程普之所以不放心，或者是看不起周瑜，也是因为对孙家大业的一种责任。
对孙策来说，周瑜是结拜兄弟，但是对久经沙场征战的老将程普来说，周瑜是一个年轻孺子。程普担心周瑜资历尚浅，不足以扛起江东大业的旗子，怕他只会纸上谈兵，只不过是借助主公权利和关系，站上这个位置而已。可是没等多久，孙策就英年早逝，这对程普来说又是一个晴天霹雳。
孙策死后，周瑜等人拥立孙权继承孙家大业，周瑜的地位则再次达到了顶尖。或许是因为周瑜排挤外难，拥立自己为主的缘故，孙权特别尊重周瑜，也十分乐意把军中大权交给周瑜来执掌。在很多时候，周瑜到像是一个在外面征战沙场的君主，而孙权到像是一个在后方持力家务的丞相大臣。
这样的问题，自然会使得程普再次愤怒，与周瑜之间的矛盾也愈加深刻。尤其是周瑜令甘宁前往夷陵据守，曹仁分攻，甘宁被困发出求救。此事诸将皆是予以兵马较少，无法分兵营救，而当时周瑜有兵马两万，而程普是领兵马一万。此刻多亏了吕蒙从中调停，并献出良策，才救出了甘宁，故而吕蒙事后所说的，几败国事就是指得此事。
事后孙权令孙皎与吕蒙为左右部大都督，吕蒙便立即站出来对着孙权说的：“昔日周瑜和程普为左右部督，共攻江陵，虽事决于周瑜，但是程普自持军中老将，且俱是督，遂共不睦，几败国事，此目前之戒也。”孙权听后立即恍然大悟，有此看来程普与周瑜之间的矛盾，是整个江东上下都知道的事。
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